2 菊苣防治尿酸相關代謝性疾病研究進展

多項臨床研究顯示尿酸代謝紊亂與糖脂代謝紊亂密切相關，菊苣及其究进可能是化学糖尿病、高脂血症、成分肥胖等多種代謝疾病的防治獨立危險因素。而菊苣及其提取物具有明確的尿酸降尿酸活性，且有研究報道菊苣及其提取物對尿酸代謝異常相關的相关性疾代謝性疾病亦具較好的治療作用，現將菊苣及其提取物防治尿酸相關代謝性疾病的代谢研究進展進行梳理，以期為菊苣進一步研究及開發應用提供參考。病研

2.1 防治尿酸代謝紊亂疾病

機體內尿酸代謝穩態取決於尿酸生成/排泄的菊苣及其究进平衡，尿酸生成增多和/或排泄減少均會引起尿酸水平的化学異常升高，進而引發高尿酸血症、成分尿酸性腎病、防治痛風性關節炎等一係列疾病。尿酸本課題組建立了多種穩定的相关性疾高尿酸血症動物模型，如高果糖誘導的代谢高尿酸血症大鼠模型以及牛肉、蛤蜊、大豆及酵母等高嘌呤飲食誘導的高尿酸血症鵪鶉模型等。本課題組前期研究發現菊苣地上部分提取物與根提取物對上述多種高尿酸血症動物模型均有顯著降尿酸作用。且小劑量的菊苣根與地上部分提取物降尿酸藥效比較差異無統計學意義。

本課題組在明確菊苣及其提取物顯著降尿酸藥效的基礎上，進一步深入探討，從尿酸的生成和排泄途徑對其降尿酸機製展開研究。前期切入多個嘌呤代謝酶，發現菊苣提取物降尿酸作用與抑製黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase，XOD)、腺苷脫氨酶(Adenosine Deaminase，ADA)、5′-核苷酸酶(5′-NT，5′-Nucleoticlase)、鳥嘌呤脫氨酶(Guanine Deaminase，GD)、嘌呤核苷磷酸化酶(Purine Nucleoside Phosphorylase，PNP)等嘌呤代謝酶的活性有關。尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產物，嘌呤代謝過程中5′-NT、ADA、PNP、GDA、XOD等嘌呤代謝酶活性升高，可導致嘌呤合成增加，尿酸生成增多。

尿酸排泄減少是引發高尿酸血症的主要原因。菊苣提取物亦可作用於尿酸排泄途徑，通過下調腎髒尿酸重吸收轉運蛋白如腎髒尿酸鹽轉運蛋白1(Urate-anion Transporter 1，URAT1)、葡萄糖轉運蛋白9(Glucose Transporter 9，GLUT9)等mRNA和蛋白表達，抑製高尿酸血症大鼠腎髒尿酸重吸收;通過上調腎髒尿酸排泄轉運蛋白如有機陰離子轉運體家族成員1(Organic Anion Transporter 1，OAT1)、成員3(Organic Anion Transporter 3，OAT3)等mRNA表達，促進腎髒尿酸排泄。菊苣水提物亦可通過下調高嘌呤飲食誘導的高尿酸症鵪鶉的血清LPS水平，抑製腎髒中LPS/TLR4軸炎性反應，發揮降尿酸作用。此外，本課題組發現菊苣水提物在降低高尿酸血症伴腎損傷大鼠尿酸水平的同時，可較好改善模型動物的腎損傷。除腎髒排泄途徑外，尿酸還可從腸道以糞便的形式從腸道排出體外。本課題組切入腸道尿酸轉運蛋白及腸道屏障，深入探討菊苣及其提取物的降尿酸機製。發現菊苣中菊苣酸和山萵苣苦素降尿酸活性與抑製鵪鶉腸囊外翻模型的腸道CNT2活性，減少腸道嘌呤吸收。菊苣水提物可上調有關高尿酸血症大鼠空腸和回腸中ATP結合盒蛋白G蛋白亞家族成員2(ATP-binding Cassette Superfamily G Member 2，ABCG2)的mRNA和蛋白表達，促進腸道尿酸排泄。研究表明菊苣提取物可通過降低腸上皮細胞通透性和腸道機械屏障中緊密連接蛋白Occludin的表達，增加腸道有益菌數量，減少致病菌數量，減少LPS釋放入血，從而調節腸道機械屏障、化學屏障、免疫屏障及微生物屏障，顯著降低模型動物尿酸水平。此外，菊苣可通過其抗炎、抗氧化活性，抑製高血尿酸狀態下“腸-腎”組織的氧化應激反應及其介導的炎性應答，改善“腸-腎”組織的氧化應激性炎症損傷，從而促進尿酸在腸道和腎髒中的排泄。綜上所述，菊苣及其提取物可作用於尿酸生成和排泄雙途徑，通過抑製尿酸生成酶的活性，促進腎髒和腸道尿酸的清除，發揮降尿酸作用。菊苣具體降尿酸作用機製見圖1。

此外，研究發現菊苣及其提取物具有顯著抗炎活性，高血尿酸是痛風性關節炎的生化基礎，尿酸水平過高易析出尿酸鹽結晶，沉積在關節腔可誘發痛風性關節炎。Yu Wang等[54]結合體內外實驗發現，菊苣水提物及菊苣酸可通過抑製NF-κB和NLRP3炎症信號通路，顯著降低促炎因子IL-1β的釋放，改善痛風大鼠的踝關節腫脹度和滑膜增生。上述結果提示菊苣提取物不僅可降低高血尿酸水平，對高血尿酸引發的痛風性關節炎亦有較好改善作用。

2.2 防治尿酸相關糖代謝紊亂疾病

尿酸代謝與糖代謝存在交互影響，研究顯示高尿酸可引發糖耐量異常、導致胰島素抵抗。隨機雙盲對照研究顯示菊苣種子提取物可顯著降低2型糖尿病患者平均空腹血糖水平。本課題組前期亦發現菊苣提取物可降低多種高尿酸合並高糖動物模型的尿酸、血糖水平，包括高嘌呤飲食誘導的高尿酸血症雌性鵪鶉、Alloxan大鼠和高脂高糖高鹽飼料誘發高三酰甘油、高尿酸並高血糖血症大鼠模型等。研究顯示菊粉通過活化IRS信號，抑製JNK和p38 MAPK信號通路發揮降糖作用。菊苣酸可通過促進非胰島素依賴性的蛋白激酶B(AKT)磷酸化，增強線粒體功能以減輕胰島素抵抗。菊苣葉提取物能有效誘導P19EC細胞分化為具有胰島β細胞形態特征的細胞群，從而表達成熟胰島β細胞的特異性蛋白和基因，合成分泌胰島素。以上研究提示菊苣及其提取物可能通過抑製MAPK相關炎症通路、增強線粒體功能等機製防治尿酸相關糖代謝紊亂疾病。

2.3 防治尿酸相關脂代謝紊亂疾病

臨床上高尿酸常伴隨著脂代謝紊亂，研究顯示膽固醇、肥胖、高三酰甘油是高尿酸血症的獨立危險因素。菊苣可有效改善高尿酸伴脂代謝紊亂。臨床研究顯示42例尿酸性腎病合並高脂血症患者在基礎降尿酸治療及別嘌醇治療基礎上，加用由菊苣、黃芪、黨參等12味藥組成的菊苣酸酯清膠囊治療，並與基礎治療加服別嘌醇片作對照，觀察組降低血尿酸、改善腎功能及降低血脂療效均優於對照組。含菊苣種子的維藥艾菲提蒙湯臨床治療高脂血症、腦動脈硬化等代謝性疾病效果較好。生物學實驗顯示菊苣降脂作用機製與降低脂肪合成蛋白活性、改善腸道菌群、調節氧化應激有關。林誌健等以酵母浸膏粉誘導高尿酸血症並腹型肥胖鵪鶉，用菊苣水提物或菊粉幹預，發現模型動物總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、三酰甘油(Triglyceride，TG)水平顯著降低，肝髒中脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase，FAS)活性和乙酰輔酶A羧化酶(Acetyl CoA Carboxylase，ACC)蛋白表達受到顯著抑製，腹部脂肪沉積得到有效改善。研究發現菊苣多糖可促進腸道雙歧杆菌等有益菌增殖，降低條件致病菌數量，改善高果糖飲水誘導的腹部肥胖大鼠的脂質沉積。菊苣醇提物可通過調節肝NO的水平、提高清除自由基關鍵酶超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)的活性，改善肝脂代謝功能。上述結果提示，菊苣提取物可能通過其顯著抗炎、抗氧化活性以抑製脂肪合成和促進脂肪脂解，從而調節尿酸相關脂代謝紊亂。

2.4 其他作用

近年來研究顯示，高尿酸血症與高血壓等心血管疾病有緊密關聯。菊苣成分及其提取物對尿酸相關心血管疾病亦有較好治療作用。有研究對100例原發性高血壓患者給予含菊苣種子的艾菲提蒙湯治療，發現服用艾菲提蒙湯後患者的收縮壓和舒張壓明顯降低。菊苣中菊苣酸可激活SIRT1/NF-κB炎症信號通路，減輕膿毒症大鼠心肌損傷。菊苣種子提取物通過降低TNF-α、IL-β等促炎細胞因子及心髒中脂質過氧化物的水平，保護STZ誘導的糖尿病性心肌病大鼠的心髒損傷。以上研究提示菊苣及其提取物可能通過減輕氧化應激、抑製炎性反應進而防治尿酸代謝紊亂相關的心血管疾病。

3 小結與展望
近年來，國內外對於菊苣的化學成分、藥理作用進行了廣泛研究，發現菊苣含有萜類、黃酮類、苯丙素類等多種類型化學成分，其活性與藥理作用及臨床應用密切相關。然而目前菊苣藥材至今仍未確定指標成分。現行《中華人民共和國藥典》也僅僅從簡單的性狀、顯微、薄層色譜等方麵對菊苣藥材進行鑒別，難以準確評價市場上菊苣藥材的優劣。因此，以活性成分為導向的指標成分的確定值得今後深入研究。

現代藥理研究表明菊苣及其提取物具有較強的降尿酸、抗痛風、降血糖、降血脂以及調節多代謝紊亂的作用。尤其近年來，研究發現其在降尿酸和抗炎方麵作用突出，契合高尿酸血症及痛風等尿酸相關疾病的臨床進展性特征。由此提示，菊苣可能是今後綜合治療尿酸相關代謝疾病的潛在優勢藥物。相信隨著研究愈發深入，菊苣未來的開發前景將更加廣闊。

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